Nature 系列专题：2018 风湿病领域不可或缺进展年度回顾

活血病应用领域更为重要困难重重铜奖回顾为我们呈现出了在过去的 2018 年里面所争得的更为重要困难重重，在这些短文里面，该应用领域的主要专家所述了他们挑选的本铜奖 3-5 项更为重要困难重重，概述了它们的临床冲击，以及对当前和愿景研究的冲击。

该铜奖回顾在线发表于活血应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击系数 IF：15.661）上，小编将带您领略活血病应用领域前沿困难重重的精彩内容。

1-风湿热的防止和用药

2018 年，风湿热猝死的用药争得了重大困难重重，出现了一种原先由牙医促转成的减小毒素钙的管理制度方法，并有证据表明别嘌呤醇和似乎比非布司他带有更好的心肺部稳定性。

更为重要困难重重：

以牙医为促转成的护理可以改善风湿热病人的治果，而且带有转成本效益 1

非布司他在风湿热和心肺部哮喘病人里面应谨慎常用 2

IL-1β酶抑制剂康纳单防可以防止风湿热猝死而不改变毒素钙高水平 3

风湿热的管理制度劝告

编号

力荐意见

1

照护部门即可缺少照护系统性文档，做病人高等教育工作

照护部门常用活血病学会毒素钙劝告开展达标用药，进而缺少有效的风湿热管理制度

解决病人对哮喘的看法，并向他们缺少有关风湿热的性质、原因、关联、情况严重后果和用药解决方案的文档

2

检验风湿热的情况严重程度和并发症

风湿热的情况严重程度可以通过风湿热石的长期存在或具体方法上的侵蚀来检验

对高血压、蔗冠心病、慢性肺脏哮喘、心肺部哮喘、心肺部疾病等共病应开展乙型肝炎和相应用药

3

游戏内毒素钙浓度的最终目标

一般病人 6u2009mg/dl

风湿热石风湿热、侵蚀性风湿热病人 5 mg/dl

4

开始降钙用药

根据长期存在的并发症必即可减小钙用药和都是在用药的血糖

常用别嘌呤醇和作为一线用药

非布司他用药同时长期存在心肺部哮喘的病人即可要谨慎

确保病人对似乎在开始减小钙用药后曾频密遭遇的风湿热猝死有针对性，有防止风湿热猝死的联合行动

5

风险检验毒素钙和指示剂钙用药以达到最终目标

每月风险检验毒素钙，直到达到最终目标

频密的随访病人似乎借以坚持用药

确保降钙用药适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞糖类是 RA 潜在的遗传物质表达用药种系统

长期以来肝细胞糖类一直是生；也学的前沿，但在过去的十年里面，我们随之认识到肝细胞生；也能量学在可调防体肝细胞功能方面的重要性。2018 年的必要研究仍未特别强调肝细胞糖类是类活血病症的潜在用药靶点。

如何通过新陈糖类来抑制发炎的呢？下面我们来看类活血病症 (RA) 里面肝细胞糖类可调基质和防体肝细胞的发炎过程，如下图右图。己蔗糖细胞激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 关节转成纤维肝细胞的集滑细胞膜肝细胞的肆虐性。通过羟化酶复合；也 GPR91 转化的羟化酶诱发内皮肝细胞的肺部填充，通过低氧诱发系数 1α(HIF1α) 可调肺部内皮生长系数 (VEGF) 填充。单核巨噬肝细胞里面灭活蔗新陈糖类合转成酶细胞激酶 3β(GSK3β) 随之而来蔗底；也和氧化转录减低，活性氧填充减低，真核生；也细胞电位减低，真核生；也系统性细胞膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要困难重重：

转成纤维肝细胞的集滑细胞膜肝细胞超蔗底；也，表示大量己蔗糖细胞激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其肆虐变异；阻断 HK2 是一种原先用药手段 1

通过羟化酶复合；也 GPR91 摄取的羟化酶诱发内皮肝细胞的肺部填充变异，通过低氧诱发系数 1α特异性肺部内皮生长系数黏液，随之而来迁移、肆虐和肺部萌发减低 2

在类活血性病症和肺脏哮喘里面，蔗新陈糖类合转成酶细胞激酶 3β种系统特异性比如说内质网到真核生；也转运镁，巨噬肝细胞的糖类社交活动减低 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病必要里面微生；也组的起着

有系统心绞痛（SLE）是多器官自身防体哮喘的体现，它是由宿主布署种系统的过多活化和对最大体的肉体组转成部分的防体标识引发。在 2018 年，肺脏防体和候选致病的失调壮大转带进 SLE 得病必要里面最前沿的更为重要困难重重。

更为重要困难重重：

在脱发易感激素和有系统心绞痛 (SLE) 病人亚群里面，致病从大肠转移到肺脏，似乎液压干扰素系统性遗传物质的表示和自身防体的消除 1

对核苷酸体 Ro60 的原始生；也体共栖同源；也开展防体触发，可使易感个体消除生理自身防体和哮喘系统性的自身防体 2

与干燥症候群病人相同，SLE 病人肺脏乳蔗糖多的集性受限；相较之下，这两组病人的口腔乳蔗糖组转成有非常大关联性 3

下面是似乎引发 SLE 得病的致病生；也必要示意图：在卫生人群里面，肺脏一道完好，由多种类群组转成的肺脏乳蔗糖处于动态适度适度状态。遭遇明显的有系统心绞痛 (SLE) 似乎与肺脏乳蔗糖多的集性受限和肺脏一道损伤有关，从而随之而来许多相同的乳蔗糖系统性的防体失调。生；也体转移到灌注腹腔和肺脏可随之而来芳基烷烃复合；也 (AhR) 系统的转录、I 型干扰素 (IFN) 系统性遗传物质的表示减低以及自身防体的消除。早期肺脏定植形转成 B 肝细胞坎，并且借以微生；也群类群的适度和对牵涉到自身防体得病内源性的生；也自身防原的生；也体直向同源；也的敏感性。去除于生；也体直系同源；也可以随之而来自身防体（例如核苷酸核细胞 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 酶抑制剂来构建用药

Wnt 频序表征种系统是目前用于骨质疏松症的合转成糖类药；也的最终目标。2018 年的研究揭示了更多关于诱发遏制 Wnt 系统性频序表征的文档，有数天然 Wnt 抑制必要和原先合转成糖类频序通路，可以用来克服当前用药促使的关键时刻。

更为重要困难重重：

诱发 Wnt 酶抑制剂在骨里面的下调，这似乎是防愈合细胞药；也的合转成糖类起着的网络服务期原因，也似乎是防 Dickkopf 系统性细胞 1 药；也的有限功效的原因 1-2

Wnt1 频序通路似乎是一种原先内皮肝细胞复合；也系统性细胞 5 (LRP5) 独立的合转成糖类种系统 3

以前相信刚毛氨醇和-1-磷酸酯是偶联系数，直到现在似乎是防转化用药的靶点 4

针对开端 Wnt 频序表征的药；也促使的关键时刻有很多：针对内皮肝细胞复合；也系统性细胞 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 频序转导 (Wnt/LRP5 频序转导) 的防愈合剂用药的初始血糖虽然是合转成糖类的，但会随之而来天然 Wnt 酶抑制剂的下调，并在后续相同血糖的用药里面被放大。随着时间的演进，这种下调抑制了用药的合转成糖类起着，随之而来「用药网络服务」。2018 年已确定了包含 Wnt 频序转导和刚毛氨醇和-1-磷酸酯频序种系统在内的合转成（或半合转成）频序种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 酶抑制剂下调的限制尚不吻合。攻占 Wnt 酶抑制剂下调的其他方法是阻断多种酶抑制剂或扩展无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 酶抑制剂时代的到来

Janus 细胞激酶（JAK）酶抑制剂（jakinibs）通过大量巨噬细胞酶遗传物质表达下游频序表征，可有效用药自身防体性哮喘和活血性哮喘。直到现在仍未研发出原先 JAK 酶抑制剂，可以游离抑制个体 JAK 肝细胞种系统，拥有更窄巨噬细胞酶序，但这些酶抑制剂与现有药；也相较如何？

更为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离酶抑制剂，在银屑病病症的用药里面显著，且不会出乎意料的稳定性问题 1

吲哚类抑制剂不能接受的强直性脊柱炎病人引入 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床实验显然游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的正确性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇