Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展历年来回顾

风湿病病行业最重要成果年度回顾为我们显现了在过去的 2018 年中会所赢得的最重要成果，在这些文章中会，该行业的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项最重要成果，概述了它们的医学不良影响，以及对现阶段和期望研究课题的不良影响。

该年度回顾在线发表于风湿病行业专制主义期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响突变 IF：15.661）上，小编将放您显造出风湿病病行业前沿成果的精彩内容。

1-肥胖症的预防和疗程

2018 年，肥胖症发病的疗程赢得了重大成果，造出现了一种更进一步由牙医积极支持的叛低肝亚细胞内尿素的监管方法，并有确凿证据表明别嘌呤羟基显然比非布司他不具备能够的心微血管安全性。

最重要成果：

以牙医为积极支持的诊疗可以改善肥胖症症状的治果，而且不具备成本效益 1

非布司他在肥胖症和心微血管哮喘症状中会应谨慎运用于 2

IL-1β胺史蒂芬单促可以预防肥胖症发病而不改变肝亚细胞内尿素水平 3

肥胖症的监管决定

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推荐对此

1

卫生人员无需包括卫生特别的资讯，准备症状教育工作

卫生人员运用于风湿病病学会肝亚细胞内尿素决定进行达标疗程，进而包括有效的肥胖症监管

解决症状对哮喘的看法，并向他们包括有关肥胖症的性质、原因、关联、严重后果和疗程方案的的资讯

2

检验肥胖症的严重相对和并发症

肥胖症的严重相对可以通过肥胖症石的假定或影像学上的侵蚀来检验

对高血压、麦芽糖尿病、慢性肺脏哮喘、心微血管哮喘、肥胖等共病应进行筛查和适当疗程

3

设定肝亚细胞内尿素浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、侵蚀性肥胖症症状 5 mg/dl

4

开始叛尿素疗程

根据假定的并发症选择叛低尿素疗程和接续疗程的浓度

运用于别嘌呤羟基作为梯队疗程

非布司他疗程同时假定心微血管哮喘的症状无需要谨慎

确保症状对显然在开始叛低尿素疗程后曾时常牵涉到的肥胖症发病有保护措施，有预防肥胖症发病的先发制人

5

造出现异常肝亚细胞内尿素和滴定尿素疗程以遇到困难

每月造出现异常肝亚细胞内尿素，直到遇到困难

时常的随访症状显然并能坚持疗程

确保叛尿素疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-亚细胞内叛解是 RA 潜在的靶向疗程途径

长期以来亚细胞内叛解一直是免疫反应学的前沿，但在过去的十年中会，我们逐渐认识到亚细胞内生物学能量学在闭环免疫反应亚细胞内功能多方面的更为重要。2018 年的并能研究课题仍未强调亚细胞内叛解是类风湿病关节炎的潜在疗程促病毒。

如何通过新陈叛解来管控黏膜的呢？下面我们来看类风湿病关节炎 (RA) 中会亚细胞内叛解闭环细胞内和免疫反应亚细胞内的黏膜过程，如下由此可知所示。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节成纤维亚细胞内所发滑腹腔亚细胞内的侵扰性。通过焦磷酸淋巴细胞 GPR91 吸取的焦磷酸可借自体亚细胞内的微血管聚合，通过低氧可借突变 1α(HIF1α) 闭环微血管自体生长突变 (VEGF) 聚合。单核巨噬亚细胞内中会灭活麦芽脂质多肽酶嘌呤 3β(GSK3β) 造成麦芽腺苷和氧化腺苷减少，小分子聚合减少，细胞核腹腔电位减少，细胞核特别腹腔的成型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要成果：

成纤维亚细胞内所发滑腹腔亚细胞内激麦芽腺苷，解读大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵扰遗传基因；截断 HK2 是一种更进一步疗程策略 1

通过焦磷酸淋巴细胞 GPR91 消化的焦磷酸可借自体亚细胞内的微血管聚合遗传基因，通过低氧可借突变 1α介导微血管自体生长突变分泌，造成搬迁、侵扰和微血管萌发减少 2

在类风湿病性关节炎和静脉哮喘中会，麦芽脂质多肽酶嘌呤 3β途径介导依赖于内质网到细胞核转运钙，巨噬亚细胞内的叛解大型活动减少 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌并能中会病原体学四组的积极支持作用

持续性红斑皮肤癌（SLE）是多肝脏自身免疫反应哮喘的体现，它是由宿主布署途径的过分活化和对最原则上的生命四组成部分的免疫反应识别造成。在 2018 年，十二指肠免疫反应和候选免疫的亢进扩大放入 SLE 胃癌并能中会21世纪的最重要成果。

最重要成果：

在皮肤癌易感小鼠和持续性红斑皮肤癌 (SLE) 症状亚群人中会，免疫从大肠移到到肺脏，显然转子干扰素特别基因的解读和自身促体的诱发 1

对核麦芽糖体 Ro60 的值得注意病原体学共栖同义物进行免疫反应启动，可使易感变异诱发生理自身免疫反应和哮喘特别的自身免疫反应 2

与湿气囊肿症状相似，SLE 症状十二指肠免疫人多所发性一般而言；相比之下，这两四组症状的口腔免疫人四组成有极大差异 3

下面是显然造成 SLE 胃癌的致病生物学并能示意由此可知：在健康人群人中会，十二指肠外围完好，由多种特有种四组成的十二指肠免疫人东南面动态有利于状态。牵涉到显著的持续性红斑皮肤癌 (SLE) 显然与十二指肠免疫人多所发性一般而言和十二指肠外围损毁有关，从而造成许多不同的免疫人特别的免疫反应亢进。病原体学移到到引流淋巴结和肺脏可造成咪唑烃淋巴细胞 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 特别基因的解读减少以及自身促体的诱发。20世纪十二指肠定植成型 B 亚细胞内库，并且并能病原体学群人特有种的有利于和对涉及自身免疫反应胃癌机理的人类自身淋巴细胞的病原体学直向同义物的敏感性。去除于病原体学直系同义物可以导致自身促体（例如核麦芽糖核亚基 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 胺来优化疗程

Wnt 路径传导途径是迄今用于血栓形成的多肽叛解治疗法的目标。2018 年的研究课题揭示了更多关于可抑制控制 Wnt 特别路径传导的的资讯，都有天然 Wnt 抑制并能和更进一步多肽叛解路径通路，可以用来克服现阶段疗程助长的挑战。

最重要成果：

可抑制 Wnt 胺在痕中会的大幅提高，这显然是促硬化亚基治疗法的多肽叛解积极支持作用的网络服务期原因，也显然是促 Dickkopf 特别亚基 1 治疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 路径通路显然是一种更进一步低密度脂亚基淋巴细胞特别亚基 5 (LRP5) 独立的多肽叛解途径 3

以前认为囊氨羟基-1-酯类是偶联突变，今日显然是促吸取疗程的促病毒 4

针对定格 Wnt 路径传导的治疗法助长的挑战有很多：针对低密度脂亚基淋巴细胞特别亚基 5 (LRP5) 介导的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的促硬化剂疗程的初始浓度虽然是多肽叛解的，但会导致天然 Wnt 胺的大幅提高，并在后续相同浓度的疗程中会被缩放。随着时间的消退，这种大幅提高抑制了疗程的多肽叛解积极支持作用，造成「疗程网络服务」。2018 年未确定了包含 Wnt 路径转导和囊氨羟基-1-酯类路径途径在内的多肽（或半多肽）路径途径。这些途径是否受到天然 Wnt 胺大幅提高的限制尚不可信。击溃 Wnt 胺大幅提高的其他方法是截断多种胺或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 胺时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）胺（jakinibs）通过大量亚细胞内突变靶向南岸路径传导，可有效疗程自身免疫反应性哮喘和风湿病性哮喘。今日仍未研发造出更进一步 JAK 胺，可以游离抑制变异 JAK 亚细胞内途径，包括更窄亚细胞内突变谱，但这些胺与现有药物相比如何？

最重要成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离胺，在银屑病关节炎的疗程中会值得注意，且没有难以捉摸的安全性弊端 1

非甾体类促炎药无效的强直性脊柱黏膜状采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期医学证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的有效性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇